 研究概要 |
ヒトのDNA配列には個人差があり、「病気のなりやすさ」などの体質を決める遺伝的要因となっています。当研究室では、遺伝子のスイッチとなる転写因子を中心に置き、癌や生活習慣病などの発症メカニズムの解明とともに、個人の体質を左右するDNA配列の同定を進めています。また、新しい実験法や診断法の開発にも取り組みたいと考えておりますが、こちらはまだ準備を始めたばかりです。
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| 現在進行中の研究課題 |
テーマ1：様々な疾病の発症メカニズムの解明
テーマ2：オーダーメイド医療の実現に向けた遺伝的個人差の研究
テーマ3：研究・治療・診断に関する新技術の開発
基本的には私が開発した実験技術を用いて、転写を中心とした疾病メカニズムの解明や、遺伝子診断への応用に関する研究を行っています。その他にも、様々な新しい研究テーマのアイディアを練っているところなので、ある程度の段階まで進んだら、詳しい情報をアップする予定です。
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| これまでの研究成果 |
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 レニン遺伝子欠損マウスの作製と解析（筑波大学・特別研究員時代） |
高血圧研究は、1 世紀ほど前にウサギの腎抽出液に見出した昇圧物質をラテン語の腎臓（ren）に因んでレニン（renin）と命名したことから始まった。その後の100年で、レニンはアンギオテンシノーゲンを血液中でプロセシングする酵素だと判明し、レニン以外にもアンギオテンシノーゲン（ANG;
angiotensinogen）を試験管内でプロセシングする酵素が複数発見された。しかしながら、生体内においてレニン以外の酵素がANGのプロセシングを行っているか否かは不明であり、長い間議論されていたものの解明できない問題であった。そこで、レニン遺伝子欠損マウスを作成し、ANG遺伝子欠損マウス(ANG
KO)と比較することで、生体内におけるアンギオテンシン産生経路を解析した。その結果、循環血液中のプロセシングにはレニンが不可欠であるが、脳において局所的なレニン非依存的なアンギオテンシン産生経路の存在が示唆された。
 平成10年10月 日本高血圧学会 研究奨励賞
「レニン遺伝子欠損マウスを用いたレニン非依存的アンギオテンシ産生経路の生体内での証明」
Kazuyuki Yanai, Tomoko Saito, Yoshihiko Kakinuma, Yasuhiro Kon, Keiko Hirota,
Keiko Taniguchi-Yanai, Naomi Nishijo, Yoko Shigematsu, Hisashi Horiguchi,
Yoshitoshi Kasuya, Fumihiro Sugiyama, Ken-ichi Yagami, Kazuo Murakami and
Akiyoshi Fukamizu. "Renin-dependent Cardiovascular Functions and Renin-independent
Brain Functions Revealed by Renin-deficient Mice" Journal of Biological Chemistry 275, 5-8. (2000)
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| 本態性高血圧発症の分子メカニズムの解析（筑波大学・大学院時代） |
従来の遺伝学的解析やモデル動物の解析により、高血圧発症にアンギオテンシノーゲン遺伝子座が重要な役割を担っていることは間違いないと考えられていたが、その分子メカニズムは不明であった。そこで、ANG遺伝子の転写調節機構を解析し、多数の転写調節領域を同定した。さらに、Angiotensinogen
Core Promoter Element 1（AGCE1）と命名した領域に存在する遺伝子多型の影響で、転写活性が変化することが本態性高血圧症の危険因子となっている可能性を提示した。この仮説に基づいて世界的に多くの研究グループが検証し、AGCE1の遺伝子多型と本態性高血圧症や他の循環器系疾患との関連が報告されている。
平成１0年11月 成人血管病研究振興財団 岡本研究奨励賞
「本態性高血圧発症の分子メカニズムの解明」
平成１0年12月 日本心血管内分泌代謝学会 若手研究奨励賞
「ヒト・アンギオテンシノーゲン遺伝子の肝臓特異的転写へのHNF4の関与」
平成11年3月 井上科学振興財団 井上研究奨励賞
「ヒト・アンギオテンシノーゲン遺伝子の転写調節機構の解析と遺伝子多型の影響」
Kazuyuki Yanai, Keiko Hirota, Keiko Taniguchi-Yanai, Yoko Shigematsu, Yoko
Shimamoto, Tomoko Saito, Shoaib Chowdhury, Masaki Takiguchi, Mayumi Arakawa,
Yutaka Nibu, Fumihiro Sugiyama, Ken-ichi Yagami, and Akiyoshi Fukamizu.
"Regulated Expression of Human Angiotensinogen Gene by Hepatocyte
Nuclear Factor 4 and Chicken Ovalbumin Upstream Promoter-Transcription
Factor" Journal of Biological Chemistry 274, 34605-34612. (1999)
Kazuyuki Yanai, Tomoko Saito, Keiko Hirota, Hideyuki Kobayashi, Kazuo Murakami,
and Akiyoshi Fukamizu. "Molecular Variation of Human Angiotensinogen
Core Promoter Element Located between TATA Box and Transcription Initiation
Site Affects Its Transcriptional Activity" Journal of Biological Chemistry 272, 30558-30562. (1997)
Kazuyuki Yanai, Kazuo Murakami, and Akiyoshi Fukamizu. "ATF-Like Element
Contributes to Hepatic Activation of HumanAngiotensinogen Promoter"
Biochemical and Biophysical Research Communications 237, 158-162. (1997)
Kazuyuki Yanai, Shigeki Matsuyama, Kazuo Murakami, and Akiyoshi Fukamizu.
"Differential Action of AGCF2 Contributes to Cell Type-Dependent Expression
of Human Angiotensinogen Gene" FEBS Letters 412, 285-289. (1997)
Kazuyuki Yanai, Yutaka Nibu, Kazuo Murakami, and Akiyoshi Fukamizu. "A
cis-Acting DNA Element Located between TATA Box and Transcription Initiation
Site Is Critical in Response to Regulatory Sequences in Human Angiotensinogen
Gene" Journal of Biological Chemistry 271, 15981-15986. (1996)
Seijiro Shimada, Kazuyuki Yanai, Shigeru Takahashi, Kazuo Murakami, and
Akiyoshi Fukamizu. "Identification of Two Distinct Sp1- and RBF-1-like
Nuclear Factors that Bind to the Upstream Region of the Human Angiotensinogen
Promoter" Endocrine 3, 543-547. (1995)
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ゲノムスケールでの転写因子結合配列同定法の開発とその応用
（Harvard Medical School・研究員〜現在まで） |
高等生物の転写制御は複雑で、各転写因子の直接的なターゲット遺伝子はせいぜい30個程度しか明らかになっていない現状である。そこで、ヒトゲノムからの系統的な転写因子標的配列の同定を可能にする改良型yeast
one-hybrid system(Y1H)法を開発した。この手法を用いて、ヒトゲノムからグルココルチコイド受容体の新規ターゲットを350遺伝子同定した。これらについて、生化学的な結合実験や、ヒト細胞株を用いたレポーターアッセイでも標的遺伝子であることを確認した。さらに、グルココルチコイド受容体の結合配列上にSNPを同定し、これらのSNPによってグルココルチコイド受容体の応答性に個人差が生じることを明らかにした。さらに、この手法を用いて複数の転写因子の結合配列の同定を行っている。
平成１4年5月 東京高血圧研究会 研究奨励賞
「ゲノムスケールでの転写因子結合部位同定法の開発と代謝疾患への機能ゲノム学的応用」
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